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鸡球虫病防治的现状与未来

浏览次数: 日期:2010-11-11

 鸡球虫病是集约化养鸡生产中最常发生和造成经济损失最大的疾病之一,它一方面给养鸡业造成巨大的经济损失,全世界每年因球虫病的损失可高达10多亿美元。另一方面,抗球虫病药物残留给人类健康带来危害。最近10多年来球虫疫苗的开发与使用在一定程度上缓解了药物防治所面临的困境,但球虫疫苗免疫的稳定性尚有待提高。因此加强球虫自身特性、致病机理以及免疫机理等基础工作的研究对于该病的有效控制具有十分重要的意义。一、球虫的生理特点及致病特性 1 球虫的生理特点 鸡球虫属于单宿主型,即不需要中间宿主,易于传播。凡有规模化养鸡的地方,就有鸡球虫的存在。球虫的生活周期短,潜伏期约4-7天。繁殖力非常强大,但球虫的各阶段虫体只限于肠黏膜及临近组织,鸡一次吃入少量卵巢并不会发生大的危害。球虫进行孢子生殖的最适宜温度为20-28℃,温度大于20%,氧气充足,而所有鸡场恰好提供了这样的条件。 2 球虫的致病特性 球虫对不同品种、年龄、性别的鸡表现出致病力有所不同。一般而言,幼雏(15-50d)的易感性较大,大鸡很少发病是因为其在幼龄受小剂量重复感染而获得了可靠的免疫力。公雏的易感性高于母雏,白羽鸡对球虫的抵抗力要比褐色羽鸡的抵抗力差些,品系越纯对球虫的易感染性越高。球虫虫株的种类、数量以及寄生部位不同,其致病力也不同。目前公认的7种鸡球虫的致病性由强到弱的顺序为:毒害、柔嫩、布氏、巨型、堆型、和缓和早熟艾美耳球虫。致病性强弱主要和内生育阶段的虫体,特别是最后一代裂殖体寄生部位的深浅和存在状态有关。前两者的致病性强是因为最后一代裂殖体寄生部位较深,达黏膜固有层,此处血管丰富,裂殖体破裂时造成出血或死亡。感染数量未达到某一程度,鸡只也不表现出球虫病症状。对中等毒力的虫株而言,具有感染数量过多时后代卵囊数却相应减少的“挤拥效应”。另外,球虫与其他病原具有协同致病作用,肠道细菌如大肠杆菌、沙门氏菌等起到增强球虫致病力的作用;球虫感染后可使机体对马立克氏病、新城疫、传染性试囊病的易感性升高。二、球虫卵囊的抗逆性 1 常规消毒药 卵囊对常用消毒药,如福尔马林、硫酸铜。氢氧化钾、碘化钾、硫酸、1:50复合酚、1:200百毒杀等都有很强的抵抗力,甲醛熏蒸对卵囊基本无杀灭作用。10%-20%的次氯酸钠在常温下处理球虫15-30min对球虫的孢子生殖无明显影响,只能部分地降低球虫的致病力,但5%以上的氨水可有效地抑制鸡粪便中和纯化的柔嫩艾美耳球虫未孢子化卵囊的发育,却不能用来带鸡消毒。 2 低温球虫卵囊对低温具有一定的抵抗力,堆型艾美耳球虫未孢子化卵囊在-20℃ 24h,然后于常规条件下进行孢子生殖,其孢子生殖,其孢子化率仍可达到80%以上。孢子化卵囊在-20℃的条件下,冰冻10h,子孢子脱囊率仍可达到19.7%,冰冻卵囊在繁殖一代后便恢复了毒力。 3 某些新药对球虫卵囊的作用球杀灵(Oo-cide)是英国制造的一种含氨药剂,可杀灭环境中的卵囊、笔者最近发现一氧化氮(NO)供体-亚硝基谷胱甘肽和酸化亚硝酸钠对卵囊的成熟有强烈的抑制作用,且不受粪便的干扰,抑制率可达100%;抗球虫药地克珠利也具有类似的作用,但它们均不能完全杀灭成熟卵囊,只能减弱成熟卵囊的致病力。值得强调的是,靠环境卫生和消毒甚至空气过滤等“净化”措施也难以避免球虫病的发生,因而针对球虫的消毒药难以推广。> 三、药物防治球虫病的处境勿庸置疑,抗球虫药的使用在球虫病的防治上发挥了巨大的作用,长期以来,鸡球虫病防制的主要手段是在饲料中添加抗球虫药物进行防治。目前,药物防治虽然仍是达部分养鸡场控制球虫病的主要手段,但面临着两大问题困扰。 其一是球虫的抗药性,多数抗球虫药在推向市场后2-5黏,甚至几个月就出现了耐药虫株,1971年模能菌素等聚醚类抗球虫药的问世曾经让用户放松了一口气,但随后几年便不断有防治失败的报道。抗球虫药物的寿命短,而投资开发新药的成本又越来越高,致使从上世纪90年代以来鲜有新的抗球虫药问世。抗药性的频繁发生往往使球虫病的防治归于失败,重者在用药的情况下暴发球虫病,引起血便和死亡,但更多情况下是药效降低后“亚临床”球虫病的持续存在而引起生产性能和饲料报酬降低带来的损失。国内抗球虫药市场相对混乱,抗球虫药名目繁多,质量参差不齐,市场上销售的球虫药多达几十种,复方泛滥,而这些球虫药原料药无外乎十几种,其中的磺胺类(包括三字球虫粉)、地克珠利和马杜拉霉素等约占70%的市场比例。另外许多中小型鸡场还存在盲目用药,剂量不足或过度用药的情况,这些都会加速抗药虫株的出现。其二是药物残留问题,在日益关注食品安全背景下,伴随着检测技术的不断更新,人们对肉、蛋、奶等食谱药物残留的检测甚至达到了苛刻的程度,一些发达国家如日本对克球粉、氯苯胍、氨丙碄、磺胺、痢特灵等药物的残留规定不能超过0.1ppm,这等于封杀了这些药物的使用。无残留食品的生产将是新世纪现代人追求的目标,于是药物的使用受到了空前的挑战。在这种背景下开展球虫的免疫预防就显得非常迫切。这就需要深入理解球虫与鸡体的相互作用以及免疫形成的机制。四、球虫与鸡体的相互作用 鸡吞食球虫卵囊后,子孢子在消化道内释放出来,寻找其侵袭位点,不同的艾美耳球虫子孢子选择在肠道的不同部位,对柔嫩艾美耳球虫的研究表明,其侵袭位点的特异性是由肠上皮细胞和子孢子表面分子决定的。这提示子孢子受体分子有可能作为疫苗的免疫原以阻止球虫的入侵。子孢子侵入绒毛上皮后并不发育,而是迁移到隐窝上皮,并在那里开始无性繁殖,目前子孢子由上皮细胞迁移至绒毛固有层的机制还存在争议,但已观察到免疫鸡虽不能阻止子孢子对绒毛上皮的入侵,却能阻止大部分子孢子到达隐窝上皮,并抑制裂殖体的发育,与未免疫鸡的对比研究发现,鸡初次感染后固有层内巨噬细胞、颗粒细胞、淋巴细胞大量浸润,未能到达隐窝上皮的子孢子被巨噬细胞吞噬或包围,同时CD4+细胞数量增多,并超过CD8+细胞数量;在免疫鸡、子孢子在固有层被T细胞特别是CD8+细胞吞噬或包围。这说明鸡的固有层不止一个细胞群参与抑制子孢子的发育,因此在保护性免疫中就不止一个效应机制。 1 球虫各种抗原的免疫原性研究表明,球虫发育的每一个阶段都至少有40个以上的主要抗原,其中约有15%存在于细胞表面且具有免疫原性,但很难确定哪些原性具有免疫保护作用,目前对于能够激发保护性免疫抗原的性质和数量的认识还很有限。已有的实验表明无性生殖阶段虫体的免疫原性较强,而有性生殖阶段的免疫原性弱。对于球虫抗原的研究主要集中在子孢子入侵相关蛋白上,如折光体、微线、棒状体等细胞器抗原、单克隆和基因工程技术用于抗原的分离和生产,为进一步研究亚单位疫苗提供了条件,并制备了子孢子、裂殖子、配子体、棒状体、折光体微丝的一些相应的基因工程抗原。堆型艾美尔球虫(E.acervulina)感染后42h,从肠黏膜获得虫体提取分离的大小为37kd的乳酸脱氢酶蛋白,可以作为保护性抗原进行免疫能对同种球虫的攻击具有部分保护作用。但无论单独使用还是联合使用这些抗原,往往只能获得部分免疫保护。 2 细胞因子的作用球虫感染后鸡体有多种细胞因子参与感染过程,如干扰素-?(IFN-?),白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2),转化生长因子(TGF)和肿瘤坏死因子(TNF),不管这些细胞因子是由球虫苗免疫产生的还是被有丝分裂原刺激产生的,在体内均能发挥免疫调节作用,对柔嫩艾美尔球虫(E.tenella)和E.acervulina的攻虫能产生明显的保护作用。其中研究最多的是IFN-?。鸡感染E.tenella、E.acervulina或巨型艾美尔球虫(E.maxima)后能促进IFN-?的产生,这些IFN-?可能主要是由 CD4+和CD8+细胞被诱导后合成的。其抗虫活性表现为激活淋巴细胞和促进主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子的表达来调节特异性免疫并诱导巨噬细胞产生抑杀虫体的免疫效应分子NO,在球虫感染后鸡体内NO分子的生成增加,而且在肠黏膜破坏严重时产生较多,过多的NO会生成过氧亚硝酸盐而对球虫有抑制作用,但同时也会对肠黏膜组织造成损伤。以上细胞因子抑杀球虫的活性还有待深入研究。五 球虫病的免疫预防 1 疫苗研究概况尽管球虫的入侵与宿主肠道微环境的免疫机制还没有取得突破性的进展,球虫疫苗已于上世纪50年代就诞生了,这就是美国的Coccivac系列,基于球虫免疫保护具有种间特异性,即每一种球虫感染引起的免疫保护只对同种球虫的攻击具有防御作用,对其它种球虫的感染无保护作用,Coccivac疫苗由不同的毒力虫株组成,其最大的问题就是可能引起尚未形成坚强免疫力的鸡群发病,故只能在技术力量强、管理到位以及垫料湿度控制得当的种鸡场使用,限制了它的推广。其后人们开始探索“死苗”和“弱毒苗”的研制,研究发现死卵囊或卵囊抗原提取物不能诱发免疫保护,弱毒虫株仍保持了良好的免疫原性,于是先后出现了以Long为代表的鸡胚致弱株和以Jeffers为代表的早熟选育致弱株,前者因为E.maxima、A.accervulina、E.precox不能在鸡胚内发育以及E.brunetti卵囊在鸡胚内生长不良而受到限制,后者由于第二代裂殖体不能完全分化或成熟时便的非常小并具有遗传稳定性,因而得到发展,Shirley等经过10多年的研究,于1989年推出了第一个由7种早熟致弱株组成的Paracox疫苗,在荷兰上市。随后又有两种致弱方法联合应用得到的Livacox,至此人们似乎看到了安全免疫的希望,但实践发现致弱虫株存在“反强”的危险。加拿大的Lee于1985推出了由毒力株组成的Immucox,在加拿大得到了广泛应用。由于同种球虫的不同地理株之间存在明显的变异,所以积极开展适合本土球虫疫苗很由必要,值得欣喜的是国内北京农学院、中国农业大学和上海寄生虫研究所经过多年的研究先后推出了不同类型的球虫活卵囊疫苗。 2 球虫疫苗免疫的主要问题目前上市的球虫疫苗不论毒力株还是弱毒株都是活卵囊疫苗,使用这种疫苗,尤其是强毒型的疫苗,会对环境中球虫卵囊数量及原有球虫种群生态产生一定的影响,有“散毒”之嫌,尽管对这些问题尚有争论。另外球虫疫苗免疫本身对鸡的健康有害,特别是多数球虫疫苗接种后可能出现接种副反应并对鸡群生产性能产生相当大的影响。球虫疫苗实际上是通过相对均匀的人为接种而引起鸡群较为一致的低度感染而诱导免疫的。免疫后代卵囊的数量难以控制,加上免疫力的诱导需要一定时间,在这段时间内(免疫力形成前)不能使用抗球虫药,故仍有发生球虫病的风险。于是摆在养殖业者面前的有两个大问题必须认真考虑:一是如何保持接种的均匀并适合大规模养鸡生产;二是如何控制免疫后副反应的发生。(1)接种方法的改进 Coccivac,Immucox和Paracox在悬浮剂的帮助下采用饮水免疫是最简单易行的方法,但难以做到均匀免疫,并有可能小部分鸡漏免。经口滴服可能是目前最为准确均一的接种方法,多在刚出壳后进行,此时是逐个处理鸡只的最好时机。此法虽然费力,但在种鸡场还是行得通的,加拿大的大型肉用种鸡场几乎都用该法进行球虫免疫。喷雾免疫是用喷雾器将疫苗喷到鸡身上或饲料上,但卵囊的消耗较大。另外有人尝试将含卵囊的胶粒均匀混入颗粒饲料来免疫,此法固然不会引起一次大剂量免疫易引起的致病作用,但因饲料制粒时的温度太高易导致卵囊灭活而难以推广。由此看来,接种方法还需要进一步探索和改进。(2)减少免疫后副反应的发生 Coccivac和Immucox 因为是强毒疫苗,接种鸡群后代卵囊的数量难以控制,因而难以确保接种后副反应的程度,对漏免鸡的危害可能更大。在美国和加拿大主要是通过良好的管理特别是垫料的管理来减少这种危害,但生产现场的垫料、饮水与卫生等状况十分复杂,国内在使用强毒疫苗后发生临床球虫的报道并不鲜见,这种现象多在免疫后11~14d出现。使用弱毒苗在很大程度上能够减少上述风险,对生产性能的影响也可以明显降低,但弱毒苗的成本较高。 3 基于母源抗体的免疫尽管球虫免疫机制尚不十分清楚,但受球虫免疫主要以细胞免疫为主以及免疫保护具有相当严格的种间特异性等认识的影响,人们的研究多集中在细胞免疫上而忽视了对体液免疫的发掘。已有数据表明,在球虫感染期间特异性循环抗体和sIgA的出现以及高免鸡血清中分离的丙种球蛋白可与相应球虫子孢子、裂殖子、配子体发生特异免疫荧光反应,而且特异性抗体可直接或间接阻止球虫的入侵及发育,这些潜在的作用提示抗体的被动转移可为控制球虫病提供有效的方法。 Wallach等从E.maxima配子细胞分离的抗原,克隆相应基因,合成54ku、82ku,230ku重组蛋白并用来免疫蛋鸡,结果后代仔鸡对E.maxima、E.tenella和E.accervulina感染有部分免疫力。用亲和纯化的E.maxima配子体抗原加弗氏佐剂免疫鸡,其后代对以上三种球虫的感染产生了部分免疫保护,而且其免疫保护在种鸡可持续4~5个月,在仔鸡中可维持2~3个月,免疫一只母鸡能保护150只雏鸡,成本低廉,操作方便,又避免了药物残留,这说明IgG介导的对不同种Eimeria交叉保护是存在的。此交叉保护可能是保护性抗原决定簇与不同种蛋白交叉识别的结果。Wallach说转移免疫减少了卵囊的排出量,其功效可与最有效的抗球虫药相媲美,是生产实践中控制球虫的有效途径之一。果真如此,母源免疫及相应母源亚单位疫苗的研制将为防治球虫病带来新的希望。事实上,现在商品化的配子体抗原疫苗Coxabic已经上市,实际生产应用表明,球虫卵囊产量下降50%~80%,可用于球虫病的控制。六 防治球虫病的一些措施 1 加强日常管理优质全价饲料能提高机体对球虫病的抵抗能力,蛋白质、维生素、无机盐等饲料组分在控制球虫病上具有重要意义。如低蛋白日粮能减少鸡球虫病的发病率;日粮中添加不饱和脂肪酸可有效抑制E.tenella的感染程度;饲喂粗砂粒、颗粒饲料及粗纤维饲料也能降低球虫病发病率;饲料中的抗营养因子也会导致肠壁吸收障碍而致垫料湿度增加,从而有利于球虫卵囊的孢子发育,增加球虫病发生。减少应激的发生,临诊上球虫病经常在应激反应出现几天之后发生,这些应激包括营养失调、习性改变、运输、气候突变和疾病等。制订正确的抗球虫药用药方案,可以最大限度地延长抗球虫药的使用寿命。 2 抗球虫药和球虫病疫苗的轮换使用为了尽可能减少损失,可以考虑抗球虫药和球虫病疫苗的轮换使用,因为随着球虫病疫苗的使用可以改变鸡场环境中原有球虫种群的生态关系,一般经过2~3生产周期后,鸡场环境中球虫群体(有抗药性)可被疫苗中球虫群体(药物敏感性)完全取代,从而恢复对各种抗球虫药的敏感性。 3 中草药制剂的应用在无有效药物的情况下,可以考虑中草药制剂的应用,比如选择一些具有驱虫、杀虫、止血、解毒、消炎等功效的药物,根据镇痛解痉、凉血止痢、升阳举陷、健脾和胃等原则组成复方,对球虫病的防治也有很好的疗效,抗球虫指数也可达到180以上。复方中常用的中药材包括青篙、常山、连翘、柴胡、白术、茯苓、苦参、仙鹤草、生地、车前、白头翁等。这些复方中药主要通过调整宿主整体机能,特别是促进免疫细胞的功能和多种细胞因子的产生,以增强非特异性免疫功能来达到抗球虫的功效。虽然中草药的成分复杂,并受采集时间和地点、炮制等因素的因素,难以进行定性和定凉处理而制约了中草药防治球虫并的推广。但其相对环保和不易产生耐药性的优势,符合现代人食品安全的需要,因而中药制剂在鸡球虫病防治上应用前景广阔。七 展望自从规模化养鸡业开始,人们对球虫病防治的研究就没有停止过,世界通行的驻留做法仍是药物预防,但抗药性、残留以及制药艰难等问题使其处境尴尬,实践证明在良好的管理模式下有效疫苗(卵囊)防治球虫病是可行的,但由于现有疫苗本身缺点的存在限制了其市场推广,因此在考虑如何克服免疫反应是如何被诱导的以及如何起作用的。现在还不能准确定位球虫免疫反应的靶位、加工和呈递抗原的细胞以及介导免疫的细胞,球虫虫株还经常发生变异,这些问题都将影响重组抗原的研制过程。其次,并不是所有抗原基因都能在大肠杆菌中表达,实验时保护也不等于田间有效,费用高昂等问题也阻碍基因工程苗成功地用于生产实践的进程。这些问题有待于生物学技术、遗传工程技术的进一步发展来解决。基于母源抗体免疫的配子体抗原疫苗也只能获得部分免疫保护,其效果还不能充分满足市场的需要,但其思路和进展喜人,已有的实践表明,球重的免疫预防将取代药物而成为唯一切实可行的球虫病防治途径。如此看来,深入研究球虫免疫机制,发展球虫基因工程疫苗将是球虫免疫预防的一个重要方向。

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