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细胞培养生产过程的改进

浏览次数: 日期:2010-11-11

  人们预料,生物制药市场在未来几年间将会获得发展,所以在工业生产上必须扩大细胞培养的规模,以满足这种需要。科学家在药物发现、药物研发、生产过程的改进以及制造等环节都会碰到各种细胞培养问题。在特定情况下用什么样的细胞和培养基最为合适?什么是最理想的过程?在药品制造过程中,什么是最有效、最划算的细胞培养工具?回答这些问题绝非易事,但是有一点是确定无疑的,那就是不断改进细胞培养技术一定会给患者和产业界带来好处。
   现在,已有大量的不锈钢材和资金投入了生物制药工业,制药厂遍布世界。诸如Vero细胞一类的哺乳动物细胞系,可以用于疫苗的生产和其他许多方面。有点科学家认为,由于细胞培养有关过程得到改进,产量增长,对它的投资必定会急剧增加。在过去3-5年间情况已大为改观,在未来5年内细胞培养产量不仅会大幅提升,而且质量也会得到保证。
   改进产量和品质的一个重要因素是所用的细胞类型。美国安进公司蛋白质科学部培育出一种生产和制造用的细胞系,同时也创制出用于小分子库筛选的细胞系。公司的科学家相信,杂交瘤细胞是生产抗体的理想寄主细胞,他们没有研制出中国田鼠(CHO)卵细胞系所需的生产培养基和生产过程,但是他们认为这些技术极具潜力,因此乐于看到这些方面更多的进展。
哺乳动物细胞培养基
哺乳动物培养基
   哺乳动物培养基的研发正在取得进展,因为原材料越来越便宜,特别是除去血清成分之后的材料。从哺乳动物细胞产生蛋白质的原材料费用正在不断下降,其低廉的程度甚至与微生物培养基相同。两者之间的主要区别在于,用哺乳动物细胞进行蛋白质纯化比用微生物培养基简单得多。在用微生物例如大肠杆菌生产大量蛋白时,蛋白质成包含体状态,也就是蛋白质彼此聚集在一起的。诚然,一般讲,我们可以从包含体重新获得该蛋白质,把它们拆开,令其变性,然后再使它们重新折叠,恢复成天然构型。在纯化过程中,折叠错误的蛋白质不得不分开,避免在免疫特性和毒性方面造成严重后果,此外还有其他一些环节。但是哺乳动物细胞产生的蛋白主却有严谨的重折叠和分离机制,所以一切都会按部就班地进行,折叠和加工都无问题,基本不会造成污染蛋白质的卷入。
   决定用什么样的细胞作为生产平台是颇费脑筋的事。是否因为你熟悉典型的CHO、并且有现成的应用设备就不想另起炉灶?你想过试试杂交瘤细胞吗?是否想过其他人类细胞,比如PER.C6细胞?人类PER.C6技术是荷兰Crucell NV公司研发出来的,是专门为生物制药研发和大规模生产而设计的,不过,并非每个大制药公司都情愿丢弃他们所习惯的细胞生产平台而改用这一技术。
培养基问题
   培养基可能是一个大问题,特别是在把细胞系转化为大规模生产过程时更是如此。虽然目前盛行一次性生物反应器,但是商家仍然在继续推销传统的大规模发酵罐和细胞培养生物反应器,因为这些设备适合大规模生产。15年前,人们研发出适合于血清培养的专用细胞系培养基,但是从那以后人们只研究无血清哺乳动物细胞培养的加工技术,注意加工过程的类型。为了提高产量,这些培养过程越来越注重营养成分,所以,欲使生物反应器中的细胞密度愈来愈高,培养基同培养策略的结合就显得非常重要。
有的公司实验室也应用基因组学和蛋白主组学技术解决培养过程和生产过程中的问题,包括使用昂飞公司的芯片监测生产用细胞系,测定这些细胞系的特性以及理想的生产过程。根据这些数据揭示的细胞生理,对细胞系进行修饰,或者对培养工程进行改进。应用高通量细胞培养物,也能使培养过程更加有效,因为在这种情况下一开始就对成千上万的细胞系进行筛选。
   另外,中等规模和大规模生产所用的细胞培养也倾向于使用一次性设备,而不是每个过程都使用培养罐,现在不少过程都用袋子,至少中等规模的培养是如此。使用一次性设备可以使公司避免在设备灭菌、检查和与此有关的人员水平保证等方面的消耗和麻烦。New Brunswick Scientific公司最近已经研制出容积在75-3000升适合于各种实验室规模和生产规模的发酵器和细胞培养生物反应器。

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